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网站首页特纳综合征变体的诊断和生长激素治疗
特纳综合征（TS）是最常见的染色体异常之一，其特征是一条X染色体部分或完全缺失，大约一半的TS患者表现为45,X,的核型，而其余一半的患者表现为广泛的核型，包括45, X/46,XX, 46,X,i(Xq), 46,X,r(X)等。
易位是常见的人类染色体结构异常，X/常染色体易位分平衡和不平衡两种。在常染色体的短臂（Ap）或长臂（Aq）与X染色体的短臂（Xp）之间发生的不平衡易位，会导致Ap或Aq的重复以及Xp的缺失。临床上，这些同时影响Xp和常染色体的患者，可归类为TS的变体，以下将女性中Xp与Ap或Aq之间发生不平衡易位的个体，分别称为ApXp综合征（表现为Ap的重复和Xp的缺失）或AqXp综合征（表现为Aq的重复和Xp的缺失）。
从理论上讲，生长激素（GH）可以促进ApXp综合征和AqXp综合征患者的线性生长。然而，不平衡的X/常染色体易位改变了基因剂量，破坏了编码序列，甚至扰乱了X染色体和常染色体的基因调控，这可能会增加GH治疗期间的副作用风险或加重合并症，包括糖代谢紊乱、脊柱侧凸、心血管或主动脉疾病、颅内高压、骨矿化、中耳炎等。因此，对于一些易位的个体，GH治疗的相关风险可能超过预期的益处，需要区分适合GH治疗和不适合GH治疗的患者。
北京协和医院于2025年3月17日发表在《Journal Of Clinical Endocrinology & Metabolism》杂志的研究（IF=5.0），详细阐述了TS变体（ApXp综合征）的诊断与管理方法[1]。通过检索MEDLINE和EMBASE数据库，收集了所有关于ApXp综合征患者的报道，并深入分析与总结了这些患者的临床特征。在此基础上，进一步提出了针对ApXp综合征患者GH治疗风险评估的诊断流程与评分体系——RiGHT评分。该评分旨在准确区分适合与不适合GH治疗的患者。此外，该研究还特别报道了一例由Xp22.33-11.3与7p22.3-14.1之间不平衡易位引发的ApXp综合征患者案例。在该案例中，严格遵循诊断流程，并运用RiGHT评分，成功地为患者制定了治疗方案并实施了有效治疗。
1.TS变体（ApXp综合征）：临床表现和诊断
针对由于X/常染色体易位不平衡而导致Xp缺失的TS变体，目前尚无系统的诊断和治疗共识。该研究系统分析了既往报道的所有ApXp综合征病例。
ApXp综合征的临床特征见表1。所有患者均为女性表型，均患有严重心血管疾病。身材矮小/生长迟缓、颅面异常和精神发育迟缓/精神运动迟缓是这些患者最常见的临床特征。其他特征包括生殖系统、神经系统、骨骼系统和掌纹发育异常。然而，由于Ap和Xp中涉及不同片段的不平衡易位，它们的表型差异很大，详见表1。
因此，当患者因身材矮小、生长迟缓、颅面异常、智力迟钝、精神运动迟缓、卵巢发育不良、青春期延迟或不孕症就诊时，应怀疑TS或其变异。为避免漏诊或误诊，建议进行血液检查以确定染色体核型。为了进一步提高诊断的准确性，对于有X/常染色体易位的患者，需要进一步FISH来精确确认核型。基于序列的拷贝数变异测序（CNV-seq）或阵列比较基因组杂交（CGH）可用于确定位点。ApXp综合征的诊断流程见图1。
2.TS变体（ApXp综合征）：GH治疗
在ApXp矮小患者开始GH治疗之前，需要进行风险评估来识别和减轻与治疗相关的潜在风险。如表2所示，提出了基于德尔菲法的RiGHT评分，以排除恶性肿瘤高风险或严重副作用的患者。
在RiGHT评分中（如表2所示），每个被评为“是”的关于恶性肿瘤风险增加的问题得到3分。SRY基因的存在也获得了3分，因为携带SRY的TS患者性腺肿瘤的风险增加[2]。关于生长激素治疗禁忌症的问题被评为“是”得到3分。此外，每个问题的合并症评分为“是”，得分为1分，包括脊柱侧凸、糖耐量受损、糖尿病、既往存在的肿瘤等。
在进行RiGHT评分后，计算总分，并确定相应的风险分类。如表3所示，我们提出了基于德尔菲法的风险评估分类：低风险（得分0分），如果患者身材矮小，建议接受生长激素治疗，以促进线性生长[3]；中度风险（1-2分），因生长激素可能加速脊柱侧凸和糖尿病的进展，如果这些患者接受生长激素治疗，需要谨慎，并需要密切监测和定期随访[4-6]；高风险（得分3分或以上），在癌症易感遗传条件的情况下，不建议患者接受生长激素治疗。
3.病例分析
一名9.0岁的ApXp综合征患者，该患者靶身高处于+2.03标准差（SD），然而身高增长速度缓慢，仅为3.6厘米/年，实际身高也偏低，处于-1.33 SD。依据诊断流程，确认该女孩的核型为46,X,der(X)t(X;7)(p11.3；p14.1)，通过RiGHT评分评估，其生长激素治疗风险为低风险。经过两年的生长激素治疗，患者身高有了显著增长，身高标准差从治疗前的较低水平提升至-0.94 SD。头部磁共振成像和实验室检查（包括肿瘤标志物）均在正常范围内，未见严重不良反应。
4.总结
TS源于X染色体部分或完全缺失，导致一系列遗传异常。由不平衡的X/常染色体易位引起的ApXp综合征和AqXp综合征被认为是TS变体。本研究首次对ApXp综合征的所有报道病例进行了全面梳理，并详细描述了其临床表现，诸如身材矮小、生长迟缓、颅面畸形、认知障碍以及精神运动缺陷等。同时，还创新性地提出了ApXp综合征的诊断流程，并引入了RiGHT评分体系，为临床医生在实际操作中精准识别适合GH治疗的患者提供了切实可行的方法。为了减少研究结果的异质性，本研究并未将AqXp综合征纳入考量范围，但值得注意的是，ApXp综合征的诊断流程以及RiGHT评分体系，实际上也为AqXp综合征患者的评估提供了一种可借鉴的适用模式。未来需要进行更多的研究，针对ApXp综合征、AqXp综合征等TS变体提出更精确的评分体系。
