到目前为止，基因重组人生长激素应用于临床已有 20 多年的经验，在治疗儿童矮小症，烧伤以及辅助生殖领域面的疗效得到充分肯定，其治疗适应症也逐渐扩大，目前中国国家药品监督管理局(NMPA)批准的GH的主要适应症主要包括如下几种：

　　一、儿童生长激素缺乏症(GHD)

　　由于腺垂体合成和分泌生长激素部分或完全缺乏所致的身材矮小，称为生长激素缺乏症(GHD)。自1985年重组人生长激素(GH)用于替代治疗GHD，经大量研究表明GH疗效明确，且安全性较好，目前已经在全球范围广泛应用。

　　二、努南综合征(Noonan综合征)

　　Noonan综合征是一种常染色体显性遗传病，主要临床特征包括身材矮小、颅颌面畸形、先天性心脏缺陷、认知障碍等。2007年美国FDA推荐伴有身材矮小的NS患者可给予重组人生长激素治疗。

　　三、SHOX基因缺陷但不伴生长激素缺乏的患儿

　　利用GH治疗SHOX-D患者的数据中显示，在GH治疗的第一年观察到生长速度SDS和身高SDS的显著提高。

　　图3 生长激素治疗SHOX基因缺陷

　　四、用于治疗软骨发育不全患儿

　　软骨发育不全(achondroplasia，ACH)最常见的表现为肢体与躯干不成比例的遗传性疾病。目前多项临床研究在GH对ACH患儿的疗效及安全性上取得了较一致的结果，应用GH治疗确能增加ACH患儿生长速度及身高。

　　图4 生长激素治疗软骨发育不全患儿

　　五、重度烧伤患者

　　专家共识中明确提到，生长激素是体内重要的促合成代谢激素，可显著改善创(烧)伤等高分解代谢状态、减少骨骼肌分解、促进蛋白质合成、促进创面愈合、增强免疫力、维护肠黏膜屏障、改善患者精神状态，适用于烧伤治疗。特别是儿童烧伤患者不仅可以修复创面，也可避免烧伤后带来的儿童生长延迟。

　　六、短肠综合征患者

　　短肠综合征(SBS)是由于各种原因将小肠切除后，小肠消化、吸收面积骤然显著减少，残余肠道无法吸收足够的营养物质以维持患者生理代谢需要的状况。临床上使用生长激素、谷氨酰胺、改良膳食可促进残余肠管吸收能力的提高，这种以生长激素为核心的治疗方式被称为“经典肠康复治疗”。

　　七、成人GHD替代治疗

　　成年人因生长激素分泌不足而导致自身无法维持体内脂肪、肌肉、骨骼等的适当含量，进而造成生活质量下降，这种情况称为成人生长激素缺乏症。针对AGHD患者，生长激素替代治疗用法用量推荐采用IGF-1剂量进行调整。

　　八、生长激素与女性生殖

　　GH作为下丘脑垂体性腺轴的主要参与激素，也参与到生殖系统的调节。因此，除了以上NMPA已批准的适应症以外，GH在辅助生殖领域也发挥着极其重要的作用。

　　最早在1988年，Homburg等学者首次将GH应用在辅助促排卵领域。到目前为止，33年的时间里已有大量的文献数据、meta分析、指南共识等证明了GH应用于辅助生殖领域的有效性和安全性。

　　GH及其作用介质IGF—I对卵巢类固醇激素生成、卵泡的生长、成熟和排出以及子宫内膜容受性的作用，对胎盘和乳腺也有影响。

　　1、GH对卵巢的作用

　　A、GH对卵巢类固醇激素生成的影响

　　卵巢细胞产生的类固醇激素参与卵泡的募集、卵母细胞的成熟、排卵、黄体功能、囊胚的植入和维持以及下丘脑一垂体一卵巢轴的调节。

　　LH和卵泡刺激素(FSH)是类固醇激素生成的基本调控者，GH也可调节类固醇激素的生成。①GH通过在下丘脑和垂体水平增加Gn分泌和在性腺水平提高Gn反应性调节生殖活动;

　　②GH和IGF-I协同作用于类固醇激素生成，IGF-I可作用于卵巢颗粒细胞和内膜细胞，影响类同醇激素的合成。

　　B、GH对卵泡生长和成熟的作用

　　GH直接或通过IGF-I参与卵泡募集、早期卵泡生长、后期卵泡生长和黄素化、卵母细胞成熟、排卵等。

　　在IVF-ET周期中应用GH可以改善卵巢对Gn反应性，提高卵子质量，增加周期成功率。联合应用GH和人绝经期促性腺激素(HMG)可增强不育妇女卵巢对Gn的反应性，显著减少诱发排卵所需HMG总剂量、每日有效剂量及用药时间。对垂体促性腺功能低下和卵巢对Gn反应不良者，促排卵治疗中应用GH取得很好疗效。

　　2、GH对子宫的作用

　　GH可能直接或通过IGF—I间接改善内膜对胚胎接受性。GH作用于子宫内膜的GHR，改善子宫内膜局部血液循环。增强雌、孕激素受体敏感性，协调着床因子间相互关系.使胚胎易于黏附于内膜，改善子宫内膜对胚胎容受性。

　　子宫内膜容受性受多种因素共同调节，胚胎发育与子宫内膜协凋同步，是胚胎着床成功的关键。在IVF—ET的COH过程中，应用促排卵药可以获得多个卵子。但这些药物也可影响内源性激素平衡，使雌、孕激素水平异常升高，干扰种植窗子宫内膜形态、功能，影响子宫内膜容受性，进而影响胚胎着床、降低妊娠率。在COH中合用GH，可以通过上述方式改善子宫内膜容受性，提高胚胎种植率，提高IVF—ET妊娠率。

　　九、生长激素与男性生殖

　　睾丸是男性生殖系统的核心。下丘脑和垂体共同参与调控睾丸类固醇激素合成和精子发生，形成下丘脑一垂体一睾丸轴。下丘脑合成及脉冲式分泌促性腺激素释放激素(GnRH)，其作用于垂体，使之合成和分泌FSH和LH。在垂体水平，GH可起协同Gn作用，参与睾丸生精功能和内分泌功能调节。

　　一、GH对睾丸性激素生成的作用

　　GH除通过IGF-I作用于Leydig细胞影响性激素生成，还可以直接作用于leydig细胞上GHR。增加Leydig细胞StAR和3bHSD基因表达促进性激素合成。

　　二、GH对精子生成和男性性功能的作用

　　在哺乳动物，肝脏产生的GH依赖性的IGF-I作用于睾丸诱导精子生成。

　　IGF-I治疗可增加精子活动力。临床上用GH治疗男性弱精子症，GH可通过IGF-I刺激性腺靶组织cGMP合成，影响阴茎海绵体血流改变，对男性性功能有增加作用。

　　综上所述，GH是生殖功能一个重要调节因素。GH—IGF-I一IGFBPs系统与下丘脑一垂体一性腺轴共同参与生殖过程中配子生成、类固醇激素合成及子宫内膜容受性等的调节。GH在生殖临床中有很高的应用价值，未来其适用人群也会越来越广泛。


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